Itachi est un ninja extrêmement doué (dès son plus jeune âge, il parvint rapidement à maîtriser le sharingan) et devient très vite la fierté du clan Uchiwa et de Konoha tout entier. Les habitants de Konoha reconnaissent en lui sa formidable (et précoce) avancée dans la hiérarchie ninja du village. Il devint genin à 7 ans, chuunin à 10 et Chef des ANBU à 13 ans.
Ayant découvert que son sharingan pouvait évoluer en mangekyou sharingan (un sharingan beaucoup plus puissant) à la seule condition de tuer son meilleur ami, il mit tout en œuvre pour l'obtenir. Ainsi possesseur de ce dôjutsu ultime, il voulut tester ses capacités et tua tout le clan Uchiwa mais épargna son petit frère Sasuke.
Il rejoindra ensuite l'Akatsuki (organisation criminelle de puissants ninjas). Pour le compte de cette organisation, il recherche Naruto pour lui prendre Kyûbi, le démon-renard à neuf queues scellé dans son corps.
A ce jour il est le shinobi le plus puissant qui existe; son Mangekyou Sharingan lui conférant des pouvoirs incroyables et lui permettant d'utiliser les techniques sacrées des Uchiwa (comme les Arcanes Lunaires: Tsukuyomi, dimension dans laquelle il contrôle le temps et l'espace, ou Amaterasu, la lumière divine, invoquant un brasier noir capable de tout brûler car créant une température solaire). Croiser son regard revient à perdre un combat singulier contre lui. Le Mangekyou Sharingan reste toutefois une technique très éprouvante pour son utilisateur (il dépense beaucoup de chakra et sa vue se dégrade irrémédiablement). Sharingan à part, Itachi a toujours été un combattant complet maîtrisant tous les domaines : ninjutsu, taijutsu, genjutsu, dôjutsu et lancé de projectiles (shurikens...). Il semblerait que les ultimes pouvoirs du Mangekyou Sharingan soient au nombre de trois comme les trois grandes divinités japonaises; Amaterasu était du ninjutsu et Tsukuyomi du genjutsu, on peut penser qu'il dispose d'un arcane ultime de taijutsu du nom de Susanoo (qui est le troisième dieu majeur du Shinto).
Itachi évoque la possibilité d'un troisième Uchiwa encore en vie car il dit à Sasuke qu'en plus d'eux, une troisième personne est capable d'obtenir le Mangekyou Sharingan. Il est pourtant possible qu'il pense à Kakashi en disant cela même si il est surpris lorsque Kakashi dévoile sa variante du Mangekyou Sharingan.